Al ajustar algunos genes clave en el ADN de un gusano redondo, los científicos han extendido la vida del animal en aproximadamente un 500%.
Ese es un gran salto en la vida: un gusano redondo promedio vive de tres a cuatro semanas. Pero cuando están libres de dos genes específicos, DAF-2 y RSKS-1, las criaturas pueden sobrevivir durante varios meses.
Los científicos habían vinculado estos genes a la longevidad hace años, señalando un aumento en la vida útil de los gusanos y otras criaturas cuando estos genes se desactivan. Sin embargo, el papel exacto de los genes en el proceso de envejecimiento sigue siendo un misterio.
Ahora, los investigadores han conectado los puntos entre estos dos genes y las mitocondrias, las pequeñas potencias que alimentan la función celular en todo el cuerpo. Las mitocondrias comienzan a funcionar mal a medida que un organismo envejece, pero silenciar DAF-2 y RSKS-1 parece retrasar este daño y extender la vida útil, al menos en gusanos redondos, según un estudio publicado en 2019 en la revista Cell Press.
Solo el tiempo dirá si el remedio antienvejecimiento podría funcionar en mamíferos, incluidos los humanos.
Efecto dominó
Los científicos se dieron cuenta por primera vez del vínculo entre DAF-2 y el envejecimiento a principios de la década de 1990, cuando un equipo de investigación descubrió que los gusanos redondos viven el doble de lo normal cuando portan una versión mutada del gen. El hallazgo inició una nueva era en el estudio del envejecimiento, una impulsada por los genes y sus subproductos.
"Fue como un cambio de juego en el campo ... porque la gente comenzó a creer que un solo gen puede extender la vida útil", dijo a Live Science el coautor Pankaj Kapahi, profesor del Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento en Novato, California. .
Con el tiempo, los grupos de investigación descubrieron más genes de longevidad, incluido RSKS-1, pero la creciente evidencia sugirió que estos segmentos especiales de código genético no funcionan de forma aislada. En cambio, se coordinan con un equipo de otros genes y las proteínas que ayudan a construir, desencadenando cascadas de actividad celular conocidas como "vías de señalización". Piense en las vías de señalización como filas de dominó: cuando un dominó se cae, cae en otro y desencadena una intrincada reacción en cadena.
DAF-2 y RSKS-1 se ubican dentro de una importante vía de señalización, respectivamente: la vía de señalización de insulina, que ayuda a controlar los niveles de azúcar en la sangre y el metabolismo, y la vía TOR, que altera la forma en que las células construyen proteínas y, por lo tanto, cómo crecen y proliferan. Pero Kapahi dijo que no se sabía cómo se cruzan estas vías en un organismo que envejece.
Para descubrir de dónde proviene este efecto antienvejecimiento, Kapahi y sus colegas espiaron las células de los gusanos redondos mutantes, en los que ambos genes habían sido desactivados. Usando una técnica llamada "perfil polisómico", el equipo pudo rastrear qué proteínas estaban construyendo las células en un momento dado. Durante la construcción de proteínas, las células pueden emplear varios mecanismos para aumentar la producción de una proteína en particular o volver a marcarla. El equipo descubrió que, en los gusanos mutantes, las células construían muchas menos copias de una proteína llamada "citocromo c" que los gusanos normales.
Aquí es donde las mitocondrias entran en escena:
El citocromo c aparece en la membrana interna de las mitocondrias y ayuda a pasar electrones cargados negativamente a través de su estructura. Esta transferencia de electrones de proteína a proteína permite que las mitocondrias generen combustible, pero en los gusanos mutantes, aparece una brecha donde debería estar el citocromo c. Incapaces de producir combustible tan eficientemente como lo harían normalmente, las mitocondrias reducen la producción de energía y, en cambio, se centran en reparar los tejidos dañados.
A medida que las reservas de energía caen, una enzima sensible al combustible llamada AMPK se pone en marcha, ayudando al gusano a cambiar a una forma más eficiente de metabolismo energético. Esta compleja cadena de eventos finalmente produce un gusano redondo de larga vida cuyas células se mantienen saludables y en gran medida libres de daños hasta la vejez.
"Las proteínas se dañan con la edad, y se ve menos daño con estas vías inhibidas", dijo Kapahi. Además, la investigación sugiere que ciertos tejidos, como los de los músculos y el cerebro, incluso pueden crecer de manera más saludable siempre y cuando estas vías permanezcan estancadas, agregó.
De gusanos a humanos
En general, los gusanos mutantes redujeron la producción de proteínas y energía a favor de reparar sus células envejecidas. Específicamente, la falta de citocromo c en las células reproductivas de los animales parecía clave para este proceso, anotaron los autores. Es posible que los gusanos pongan los procesos relacionados con la reproducción en espera mientras están en modo de baja energía, dijeron.
Los organismos reaccionan de manera similar cuando se los empuja al modo de inanición: sin una nutrición adecuada, las señales celulares le dicen al cuerpo que tome un "tiempo de espera" para prepararse para producir descendencia, dijo Kapahi. Esta idea también es apoyada por el estudio de los años 90 de los gusanos redondos viejos; En ese estudio, los gusanos mutantes vivieron dos veces más que los gusanos normales, pero también produjeron aproximadamente un 20% menos de descendencia.
Lejos de ser un proceso pasivo, el envejecimiento en la lombriz intestinal parece involucrar una maraña desordenada de vías biológicas que trabajan juntas para regular el metabolismo, la construcción de proteínas y potencialmente la reproducción. Aunque existen vías similares en los humanos, los científicos aún no saben si el envejecimiento funciona de la misma manera en ambos organismos, dijo Kapahi. En todo caso, el envejecimiento en humanos puede resultar más complejo.
"La conservación no es absoluta y existen diferencias importantes en estas vías entre gusanos y mamíferos", dijo a Live Science en un correo electrónico el Dr. Joseph Avruch, profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Harvard y jefe de la unidad de diabetes del Hospital General de Massachusetts.
Si bien la disminución de la señalización en las vías de insulina y TOR parece extender la vida útil de los gusanos, no está claro si los humanos tendrían la misma respuesta.
"Si la red de genes identificada aquí ... funciona de manera similar en mamíferos, entonces las intervenciones farmacológicas se vuelven factibles", dijo Avruch. En otras palabras, los experimentos antienvejecimiento realizados por primera vez en gusanos deben ser replicados en mamíferos antes de que alguien sepa si podrían funcionar en humanos.
Las vías involucradas en el proceso de envejecimiento "podrían ser algo muy específico para el gusano", dijo Kapahi. "Pero nunca sabremos si no hacemos estas preguntas".
